www.ailpazienti.it/lmconline

Questo testo è stato preparato per il Gruppo AIL Pazienti LMC

a cura di:

Elisabetta Abruzzese, Michele Baccarani, Felice Bombaci, Massimo Breccia, Fausto Castagnetti, Gabriele Gugliotta, Luigiana Luciano, Gianantonio Rosti, Fabio Stagno e Mario Tiribelli

con il sostegno del Gruppo di Lavoro Leucemia Mieloide Cronica del Gruppo Italiano per le Malattie Ematologiche dell' Adulto (GIMEMA), del Gruppo di Lavoro Leucemia Mieloide Cronica di European LeukemiaNet, e della Società Italiana di Ematologia (SIE)

La malattia, ieri e oggi

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una malattia tumorale del sangue, che nasce nel midollo emopoietico, contenuto nelle ossa e quindi noto anche come midollo osseo. La LMC è caratterizzata da una proliferazione incontrollata delle cellule midollari (mieloidi) che determina in una prima fase (chiamata fase cronica) un aumento del numero dei globuli bianchi nel sangue (leucemia = sangue bianco) e nella milza, che aumenta di volume (splenomegalia). Il termine "leucemia" è diventato nel lessico comune un sinonimo di tragedia e di malattia incurabile. Oggi non più: le conoscenze e i farmaci sono cambiati. Ora le leucemie, in particolare la LMC, si curano e si controllano; oggi con la LMC si vive, e si può anche guarire. Una volta, la LMC si curava con farmaci chemioterapici, con i quali si controllava la fase cronica ma non si impediva che la leucemia progredisse, mediamente in 4-5 anni, dalla fase cronica ad una fase acuta (fase o crisi blastica). Ciò accadeva nel 95% dei casi. Oggi, con i farmaci mirati specificamente alla molecola che causa la leucemia (farmaci che si chiamano inibitori delle tirosino-chinasi, abbreviati in TKI dall' inglese Tyrosine-Kinase Inhibitor), la progressione è diventata un evento raro: il rischio di progressione è stato ridotto dal 95% a meno del 10%.

Chi si ammala di LMC, epidemiologia e frequenza

La LMC è un tumore raro, con un' incidenza calcolata fra 10 e 15 nuovi casi per milione di persone per anno, 14 in Italia, dove pertanto si stima che ci siano 840 nuovi casi ogni anno. Non ci sono differenze apprezzabili da paese a paese e da etnia a etnia. L' età mediana alla diagnosi è di circa 58 anni; la malattia è molto rara nei bambini (1 caso per milione per anno) e negli adolescenti (2 casi per milione per anno). La frequenza cresce con l' età, arrivando a 20-25 casi per milione per anno nella persone con più di 70 anni. Come in molti altri tumori, la LMC è un poco più frequente nei maschi che nelle femmine.

Chi si ammala di LMC, epidemiologia e frequenza

La LMC è un tumore raro, con un' incidenza calcolata fra 10 e 15 nuovi casi per milione di persone per anno, 14 in Italia, dove pertanto si stima che ci siano 840 nuovi casi ogni anno. Non ci sono differenze apprezzabili da paese a paese e da etnia a etnia. L' età mediana alla diagnosi è di circa 58 anni; la malattia è molto rara nei bambini (1 caso per milione per anno) e negli adolescenti (2 casi per milione per anno). La frequenza cresce con l' età, arrivando a 20-25 casi per milione per anno nella persone con più di 70 anni. Come in molti altri tumori, la LMC è un poco più frequente nei maschi che nelle femmine.

Perchè ci si ammala di LMC, le cause

A differenza delle leucemie acute e di molti altri tumori, le cause della LMC non sono note, non sono riportabili a fattori genetici, ambientali, infettivi, o alimentari. L' esplosione atomica a Hiroshima causò un maggior numero di casi di LMC, ma l' esposizione a radiazioni di diverso tipo e diversa intensità (radiazioni ambientali, lavorative, terapeutiche), che pure sono causa riconosciuta di leucemie acute e molti altri tumori, non sono causa di LMC. La LMC non è una malattia familiare, nè ereditaria nè trasmissibile. Non sono noti fattori che predispongano ad ammalarsi di LMC.

La patogenesi (le basi molecolari) della LMC

La LMC è prodotta da uno scambio (traslocazione) di materiale genico fra il cromosoma numero 9 e il cromosoma numero 22: t(9;22)(q22;q11). Questa alterazione cromosomica, descritta nel 1961 a Philadelphia e per questo chiamata cromosoma di Philadelphia o Ph, è un vero e proprio marcatore specifico della malattia, ma solo più tardi se ne è scoperto il significato molecolare, aprendo la strada allo sviluppo di farmaci molecolarmente mirati. Sul cromosoma numero 9 si trova un gene, che ha preso il nome di ABL dal suo scopritore, Abelson, che lo identificò studiando le leucemie dei topi. Dal gene ABL si forma una proteina che ha proprietà tirosino-chinasiche, cioè regola la quantità di fosforo che si lega ad altre proteine rendendole di volta in volta più o meno attive. Nelle cellule normali ci sono più di 200 tirosino-chinasi, che sono come le "parole" delle cellule, che se ne servono per attivare o disattivare proteine ed enzimi e le funzioni ad essi correlate. Quando il gene ABL viene traslocato dal cromosoma 9 al cromosoma 22, si unisce con un altro gene, che si chiama BCR (Breakpoint Cluster Region, così detto perchè si trova nella regione del cromosoma più esposta a rotture). Il nuovo gene ibrido BCR-ABL codifica per la sintesi di una nuova proteina, una tirosino-chinasi, di cui esistono due forme principali, la P210 che si trova prevalentemente nella LMC e la P190 che si trova principalmente in alcune leucemie linfatiche acute. Nella LMC la P190 si trova molto raramente e non è ancora possibile capire se comporta prognosi e terapie diverse. La P210 trasferisce radicali fosforici ad altre proteine, attivandole impropriamente e così trasformando una cellula normale in una cellula che prolifera senza regole e che sfugge a ogni meccanismo di controllo.La traslocazione avviene in una cellula emopoietica staminale, cioè nella madre di tutte le cellule del sangue, che sta nel midollo osseo. Le cellule BCR-ABL+ proliferano più delle cellule normali, e formano un clone (un insieme di cellule tutte generate dalla medesima cellula) che diventa dominante. E' come se nel midollo venisse accesa una lampadina che mantiene attiva, senza soste, la produzione delle cellule che originano dalla cellula staminale trasformata (BCR-ABL+), mentre le cellule normali che rispondono ai meccanismi di controllo rimangono inattive. Vengono prodotti moltissimi leucociti, che vanno a colonizzare anche la milza: è la fase cronica della leucemia, con molti leucociti maturi e poche cellule blastiche. Ma le cellule BCR-ABL+ sono geneticamente instabili, e sviluppano altre anomalie geniche, dando origine a cellule sempre più anormali che diventano sempre più maligne: ed ecco la progressione della LMC dalla fase cronica a quella blastica. Se si riesce ad inibire le funzioni della P210 le cellule leucemiche BCR-ABL+ non proliferano più, non sono più geneticamente instabili e non generano più blasti leucemici. Le celule staminali normali si riattivano e il midollo riprende le sue funzioni naturali.

Le mutazioni di BCR-ABL

Nel gene ABL possono avvenire mutazioni, cioè alterazioni del codice che prescrive la sequenza degli aminoacidi della proteina P210 (gli aminoacidi sono i "mattoni" che costituiscono le proteine: cambiando aminoacido, in certe posizioni della molecola, si cambiano le funzioni della P210 e la sua capacità di legare altre molecole, inclusi gli inibitori delle tirosino-chinasi). Alcune mutazioni sono "innocenti", cioè irrilevanti sia biologicamente che clinicamente, ma altre mutazioni fanno diventare la P210 resistente ai TKI. Fra tutte le mutazioni, ce ne è una, detta T315I, che è resistente a tutti gli inibitori attualmente disponibili, tranne uno (ponatinib). Le mutazioni si sviluppano raramente durante la fase cronica, ma sono molto frequenti nella fase blastica. In ogni paziente che "fallisce" un TKI bisogna cercare se si è sviluppata una mutazione e, nel caso, selezionare quel TKI a cui la mutazione sia ancora sensibile. Non tutti i pazienti resistenti alla terapia sono mutati. In molti casi le cause della resistenza sono ancora ignote.

Come si presenta la LMC, i sintomi

La LMC è una leucemia che cresce lentamente. Finchè la quantità di malattia è piccola, non dà disturbi. Oggi, che gli esami sono fatti più spesso che in passato e che le persone sono più attente al loro stato di salute, circa la metà dei casi sono senza sintomi e sono diagnosticati casualmente in seguito ad un esame del sangue fatto per altri motivi. In circa la metà dei casi i pazienti lamentano sintomi piuttosto lievi e aspecifici: febbricola, sudorazioni profuse, facile stancabilità, dolori dalla parte della milza, perdita di peso. E' una diagnosi precoce possibile e utile? Per una diagnosi precoce, tutti dovrebbero fare un test molecolare per la ricerca di BCR-ABL, a regolari intervalli di tempo, anche quando stanno bene; considerando la rarità della malattia, e il fatto che la terapia è già molto efficace anche quando viene applicata a malattia conclamata, la risposta è no, uno screening precoce non è applicabile e non è utile.

La diagnosi, quali esami, dove si fanno

La diagnosi di LMC nasce da un esame emocromocitometrico e morfologico del sangue (conta dei globuli e formula leucocitaria), in presenza o in assenza di sintomi. Il quadro tipico è quello di una leucocitosi (più di 10.000 globuli bianchi, generalmente da 25.000 a più di 200.000) con tanti granulociti neutrofili maturi e con qualche cellula mieloide o granulocitaria immatura (metamielociti, mielociti, promielociti e mieloblasti). La diagnosi diventa certa con un esame citogenetico e un esame molecolare. L' esame citogenetico si esegue sulle cellule del midollo, che si ottengono aspirandole dalle ossa del bacino (una biopsia ossea non è quasi mai necessaria). Il midollo della LMC è molto ricco di cellule, che sono quasi tutte Ph+, cioè all' esame citogenetico mostrano il cromosoma Philadelphia risultante dalla traslocazione t(9;22)(q22;q11). L' esame molecolare si esegue sulle cellule del sangue venoso, con una tecnica detta PCR (polymerase chain reaction) che scopre la presenza del gene di fusione BCR-ABL. I test citogenetici e molecolari devono essere eseguiti in laboratori certificati, associati a Centri di Ematologia. Altri esami del sangue, che possono essere eseguiti anche in laboratori non specializzati, sono necessari per verificare lo stato di salute e per avere un dato di partenza da sorvegliare durante le cure. Non sono necessari esami radiologici, salvo specifiche indicazioni.

Quali medici, dove si trovano

La diagnosi nasce dal medico di famiglia o da qualunque altro medico abbia prescritto gli esami, ma deve essere certificata dallo specialista ematologo, in un Centro di Ematologia riconosciuto e accreditato.E' compito del medico specialista verificare, controllare e guidare tutto quanto riguarda la leucemia, in costante contatto con il medico di famiglia. La collaborazione tra lo specialista e il medico di famiglia è particolarmente importante per valutare insieme lo stato di salute del paziente, con particolare riguardo per le malattie e condizioni cardiovascolari (malattie cardiache e coronariche, ipertensione arteriosa, arteriosclerosi, tendenza famigliare o personale alle trombosi, etc), metaboliche (diabete mellito, iperocolesterolemia e altre dislipidemie), polmonari, immunologiche, epatiche, gastroenteriche, renali, neurologiche e dermatologiche. Nessuna condizione, nessuna malattia impedisce di curare "bene" la LMC, ma molte condizioni e molte malattie sono importanti nella scelta della terapia della LMC e devono essere monitorate durante la terapia medesima. Poichè il paziente con LMC è spesso già anziano alla diagnosi, o diventa anziano con gli anni, molti pazienti hanno, o svilupperanno con l' età, altre malattie, che necessitano di specifiche attenzioni. Le visite mediche, sia quelle iniziali che quelle successive, non dovranno essere limitate al controllo dell' esame emocromocitometrico, degli esami ematochimici e dei test citogenetici e molecolari, ma dovranno essere "visite" nel senso completo del termine: il paziente racconta al medico come sta e quali novità ci sono, il medico interroga il paziente e lo esamina fisicamente, altri consulenti specialistici vengono consultati se e quando è il caso. Il medico di riferimento deve essere sempre uno specialista ematologo esperto di LMC.

Le leucemie mieloidi croniche sono tutte uguali ?

Le LMC sono tutte Ph+, tutte BCR-ABL+, ed erano tutte destinate a progredire dalla fase cronica a quella blastica, in assenza di terapia mirata. Ma non sono proprio tutte uguali, perchè in alcuni casi la malattia tendeva a rimanere a lungo cronica ed è più responsiva ai farmaci, mentre in alcuni casi la malattia tendeva a progredire più rapidamente ed è meno responsiva ai farmaci. I primi casi si definiscono "a basso rischio", i secondi casi si definiscono "ad alto rischio". E naturalmente vi sono casi intermedi fra il basso e l' alto. Il concetto di rischio si è sviluppato molti anni fa, quando la LMC era curata con farmaci chemioterapici ed era sempre fatale. Il paziente a basso rischio viveva da 6 a 10 anni, il paziente ad alto rischio viveva da 2 a 5 anni: una grande differenza. Oggi il concetto di rischio è mantenuto, ma ha un significato diverso: il paziente a basso rischio risponde alla terapia nel 95-100% dei casi e ha una sopravvivenza a 10 anni vicina al 100%, rispetto a quella attesa per la sua età. Il paziente ad alto rischio risponde alla terapia nel 70-80% dei casi e ha una sopravvivenza a 10 anni tra l' 80% e il 90%. Il "rischio" si valuta alla diagnosi usando formule matematiche più o meno complicate che tengono conto di alcune caratteristiche del paziente e della leucemia: l' età, le dimensioni della milza, il numero delle piastrine, la percentuale di cellule blastiche, di eosinofili e di basofili nel sangue. Ci sono quattro classificazioni di rischio (Tabella 1); quella più nota e più usata è quella di Sokal, secondo la quale la percentuale di pazienti ad alto rischio è compresa fra il 20% e il 25%. C'è un altro elemento di alto rischio, che è indipendente da quelli elencati nella Tabella 1: la presenza di altre alterazioni cromosomiche nelle cellule Ph+. La determinazione del rischio, comunque sia definito, èimportante perchè costituisce un elemento di guida alla terapia: l' alto rischio può "meritare" una strategia terapeutica diversa dal basso rischio.

Tabella 1: Le quattro classificazioni del rischio, alla diagnosi

segue ........http://www.lmconline.it/index.php?option=com_content&view=article&id=49&Itemid=56